Zuzana Krátká, Vladimír Čížek
Verze 2 – opravena chyba v části týkající se rizik spojených s aplikací třetích dávek pro očkující lékaře, drobné formální změny v textu a doplněny citace (28.9.2021).
Ministr zdravotnictví Vojtěch potvrdil 20. září v rozhovoru pro Radiožurnál zahájení očkování třetí posilující dávkou (tzv. „booster“) pro všechny, kteří dostali druhou dávku minimálně před 8 měsíci (zde). K očkování se může kdokoliv dostavit do očkovacího centra, u praktických lékařů se očkování rozběhne začátkem října po zajištění potřebných dodávek vakcín. Očkovat by se mělo vakcínami Comirnaty (Pfizer/BioNTech) nebo Spikevax (Moderna). Celý text Rozhodnutí je uveden zde.
Komu jsou třetí dávky určené?
Aplikaci třetí dávky doporučují ve společném dokumentu odborné společnosti v čele s Českou vakcinologickou společností u: 1) seniorů starších 65 let, 2) osob ve zdravotnických zařízeních dlouhodobé péče apod., 3) osob s chronickým onemocněním a 4) zdravotníků a pracovníků v zařízeních sociálních služeb. Podávat by se měla 8–12 měsíců po druhé dávce. Překvapivě se v doporučení nezohledňuje, zda očkovaní lidé již prodělali covid-19, nebo ne, ačkoliv imunita po kombinaci onemocnění a vakcinace je v řadě odborných publikací uváděna jako dostatečná. Pouze u zdravotníků a zaměstnanců v sociálních službách se uvádí „očkování se doporučuje zejména těm, kteří covid-19 neprodělali.“ Navíc se doporučuje kombinace vakcíny na covid-19 současně s vakcínou chřipky, aniž by tato byla ozkoušená.
Ve „Stanovisku k podání třetí dávky vakcíny proti onemocnění covid-19“ odborné skupiny MeSES jsou uvedené trochu odlišné informace. Ta doporučuje očkování posilující třetí dávkou prioritně pro osoby starší 60 let (nikoliv 65 let) a navíc i poněkud nepochopitelně pro osoby mentálně postižené.
V doporučení ČVS se rozlišuje „aplikace dodatečné třetí dávky“, která má za cíl u imunokompromitovaných osob posílit nízkou reakci po druhé dávce. Ta se podává 4–8 týdnů po druhé dávce osobám s nízkou hladinou protilátek. Oproti tomu tzv. „boosting“ je podání třetí dávky osobám, jako jsou senioři nebo zdravotníci, u nichž se pouze předpokládá vyvanutí imunity po 8 měsících od podání druhé dávky, ale hladina protilátek se nestanovuje.
Jak funguje imunita po infekci a očkování?
Při infekci dochází k aktivaci tzv. buněčné imunity (Tc a Th lymfocytů) a k aktivaci B lymfocytů, které tvoří protilátky. Imunitní reakce se přizpůsobí intenzitě infekce. Pokud je imunitní reakce příliš intenzivní, může mít na organismus negativní účinky naopak příliš slabá nemusí být dostatečně účinná. Po infekci se v organismu uloží paměťové buňky a ty se aktivují později při opakované infekci. Setkáme-li se s infekcí opakovaně, je reakce velmi rychlá – vytvoří se potřebné protilátky a namnoží T lymfocyty. Při očkování je imunitní reakce podobná. I zde platí to, že se tvoří paměťové buňky, a proto při opakovaném setkání se produkce protilátek rychle nastartuje a vytvoří se potřebné množství T lymfocytů. Není nezbytné mít dlouhodobě k dispozici vysoké hladiny protilátek.
Čím jsou tedy podepřená doporučení vakcinovat třetí dávkou ?
MeSES odůvodňuje svoje stanovisko k podání třetí dávky tvrzením, že „Podání třetí dávky zvyšuje hladinu protilátek ve srovnání s hladinou dosaženou po podání dávek dvou“, a dokládá tvrzení odkazem na tři odborné studie. Podívejme se na ně podrobně:
V publikaci Flaxman a kol. z časopisu Lancet bylo třetí dávkou vakcíny AstraZeneca očkováno 75 osob ve věku 18–55 let, účastníků původních klinických studií fáze 1 a 2. Druhá dávka u nich byla aplikovaná 8–12 týdnů po první, třetí dávka byla aplikovaná 28–38 týdnů po druhé. U těchto poměrně mladých osob nebyl zjištěn vyšší výskyt středně těžkých a těžkých vedlejších reakcí po třetí dávce než po první (5 % vs 34 %), ale soubor nezahrnoval žádné seniory. Hladina protilátek byla stanovena 14 a 28 dní po třetím očkování. U 15 osob byl ještě navíc testem ELISPOT zjišťován počet T lymfocytů aktivovaných S proteinem.
Z Obr.1 je zřejmé, že po druhé dávce sice došlo k poklesu hladiny protilátek, ale stojí za pozornost, že před aplikací třetí dávky (third dose) měla naprostá většina osob ještě stále velmi vysoké hladiny ochranných protilátek (pod hodnotou 100 je pár teček). Hladiny protilátek se vakcinací zvýšily minimálně na úroveň druhé dávky, ale u řady pacientů byla extrémní. Stejně tak došlo po třetí dávce k navýšení buněčné odpovědi, ale i ta byla dostatečně vysoká i před třetí vakcinací. Co již odborníci z MeSES nezmínili, je druhé rameno této studie, ve kterém se sledoval soubor osob, které měly druhou dávku aplikovánu později (tedy nikoliv 18., ale 44. týden po druhé dávce). Tento posun vedl k významnému navýšení hladiny protilátek oproti lidem, kteří byli očkovaní po 18. týdnech (Obr. 2 – červená linie). Později očkovaní jedinci měli i méně negativních vedlejších účinků. Posunem druhé dávky na delší interval by tedy bylo možné vypustit z očkovacího schématu jednu dávku (třetí dávka u předchozí skupiny byla aplikována cca 40.týden po první dávce), ochrana by byla vyšší, aplikace by byla šetrnější a celková spotřeba vakcín nižší…
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01699-8/fulltext
Ve studii autorů Benotmane a kol., bylo vakcinováno třetí dávkou 159 pacientů s transplantací ledvin, u kterých byla zjištěna nízká tvorba IgG protilátek po dvou dávkách vakcíny Spikevax (Moderna). Třetí dávka byla aplikována 51 dní po druhé dávce a vedla ke vzestupu protilátek u 49 % pacientů. U ostatních pacientů (51 %), zejména u těch léčených léky jako je tacrolimus, mykofenolát a steroidy, zůstaly protilátky negativní i potřetí dávce vakcíny.
Do třetí studie Hall a kol. bylo zařazeno 120 pacientů po orgánových transplantacích. Šlo o randomizovanou zaslepenou studii, kdy část pacientů obdržela třetí dávku vakcíny Spikevax (Moderna) a část placebo. Pozitivní ochranné protilátky mělo 55 % pacientů z vakcinované skupiny, z nichž ale 7 pacientů mělo pozitivní protilátky už před vakcinací (Obr.3). Sledovala se také aktivace buněčné imunity po očkování. Z těchto dvou studií vyplývá, že u imunokompromitovaných osob posílení imunity třetí dávkou smysl má, ale efekt posilovací dávky je pouze padesátiprocentní.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34379917/
Ani jedna ze studií, které MeSES uvádí na podporu aplikace třetí dávky, nijak nevysvětluje, jak je ověřeno, že třetí dávka je bezpečná pro osoby starší 55 let, ani proč by měla být přínosem pro osoby, které mají vysokou hladinu protilátek po standardním očkování.
Jaká data máme z Izraele?
Izrael byl prvním státem, který přistoupil k aplikaci třetí dávky. Proto i jeho zkušenostmi se zastánci boostování imunity ohánějí. Očkovat třetími dávkami vakcínou Comirnaty (Pfizer/BioNTech) začal na konci července s cílem zabrzdit počínající epidemii. Nadějné výsledky přinesla publikace, ve které byl uvedený pozitivní efekt booster dávky na pokles infekcí, ale hodnocení proběhlo velmi brzy. Z databáze izraelského ministerstva zdravotnictví byly za období od 30. července do 31. srpna 2021 získány údaje o 1,1 milionu očkovaných osob starších 60 let, z nichž část měla boostovací dávku a část nikoliv. Autoři zjišťovali počty potvrzených případů nákazy COVID-19 a počty případů těžkého průběhu onemocnění u osob od 13. dne po přeočkování 3. dávkou vakcíny ve srovnání s nepřeočkovanými. U třikrát očkované skupiny došlo ke snížení rizika nákazy přibližně 11násobně a riziko těžkého průběhu nákazy bylo sníženo přibližně 20násobně. Nicméně tyto optimistické prvotní zprávy nepotvrdil další vývoj epidemie, kterou se nepodařilo očkováním zabrzdit, ale naopak následovala velká třetí vlna (Obr 4) i velkým počtem úmrtí. Nyní navzdory očkování má Izrael 13,4 % populace po infekci (s pozitivním PCR testem), přičemž v ČR máme 15,7 % populace po infekci.
Jaký je názor mezinárodních odborných společností na aplikaci třetí dávky?
FDA schválila 22. září 2021 nouzovou autorizaci (EUA) pro třetí posilující dávku Comirnaty, ale pouze pro: 1) osoby starší 65 let, 2) osoby ve věku 18–64 let s vysokým rizikem závažného průběhu covidu-19 a 3) osoby, kterým hrozí z titulu výkonu jejich profese riziko závažného onemocnění. FDA odmítlo schválit plošné použití posilující dávky, ale zařadilo poměrně široké spektrum profesí. FDA uvádí, že rozhodla na základě výsledků přibližně od 200 účastníků studie ve věku 18 až 55 let (opět chybí senioři), kteří dostali jednu posilovací dávku přibližně šest měsíců po druhé dávce. Protilátková odpověď proti viru SARS-CoV-2 jeden měsíc po posilovací dávce vakcíny vykazovala vyšší hodnoty než jeden měsíc po druhé dávce.
Proti aplikaci třetích dávek se postavilo WHO, které upozornilo na nezbytnost nejprve ochránit základním očkováním nejprve obyvatele států z chudších regionů, pro které vakcíny nezbývají v dostatečném počtu. Podle něj je neetické očkovat nyní lidi třetí dávkou v bohatých státech, pokud jsou tito lidé stále ještě dostatečně chránění vůči těžkému průběhu nemoci a smrti už aplikovanými dvěma dávkami.
Krause a kol. se zamýšlejí ve svém článku v časopise Lancet nad tím, zda je nutné podávat třetí dávku vakcíny. Autoři poukazují na fakt, že naprostá většina osob očkovaných dvěma dávkami je chráněná dostatečně a booster nepotřebují. Posílení imunity je nutné u osob imunodeficitních a osob na imunosupresivní léčbě, ale i u nich je otázkou, zda současné vakcíny připravené podle původního viru jsou dostatečně účinné a zda mohou vyvolat dostatečnou imunitní odpověď. Velkým problémem je to, že chybí údaje o rizicích spojených s aplikací třetí dávky a jsou třeba kvalitní randomizované studie s hodnocením rizik, která budou hodnocena s dostatečným časovým odstupem od očkování.
Jaká jsou rizika pro lékaře aplikující vakcínu a zdravotnická zařízení při podání třetí dávky vakcíny v systému off-label?
Vakcíny Comirnaty i Spikevax jsou dvoudávkové a takto jsou popsány i v příslušném „Souhrnu údajů o přípravku“ (SPC), který jako právně závazný dokument popisuje vlastnosti, účinky a způsoby použití vakcíny a poskytovatelé zdravotní péče jsou povinni se jím řídit. Zákon o léčivech č. 387/2007 Sb. v § 8 odst. 4 uvádí, že „Ošetřující lékař může,……… použít registrovaný léčivý přípravek způsobem, který není v souladu se souhrnem údajů o přípravku, je-li však takový způsob dostatečně odůvodněn vědeckými poznatky“. podání třetí dávky v SPC není uvedeno a mohlo by být považováno za podání off label. Zákonem č. 569/2020 Sb., o distribuci léčivých přípravků obsahujících očkovací látku pro očkování proti onemocnění COVID-19, o náhradě újmy způsobené očkovaným osobám těmito léčivými přípravky, však stát převzal odpovědnost za újmy způsobené očkované osobě léčivým přípravkem obsahujícím očkovací látku pro očkování proti onemocnění COVID-19. A to shodně, jako je tomu u povinných očkování – tj. stát odpovídá za újmu a pouze v případě, kdyby újma byla způsobena porušením právní povinnosti lékaře (např. expirovaná vakcína, nedodržení teploty skladování atd), tak může uplatnit regres vůči poskytovateli zdravotních služeb.
Co říci na závěr?
- Nezpochybňujeme potřebu aplikace posilovacích dávek u imunosuprimovaných osob, protože zatím bohužel nic lepšího těmto osobám nabídnout nemůžeme. Nicméně tento postup je přibližně z 50 % úspěšný a je nutné, aby pacienti nadále dodržovali pravidla 4R.
- Informace poskytované MeSES, potažmo odbornými společnostmi, jsou značně zjednodušené a nedostatečně podložené odbornými publikacemi. Soubory vakcinovaných osob jsou malé, máme nedostatek údajů o seniorech. Přesto je prezentováno jako nezpochybnitelný fakt, že lidé mají po 8 měsících protilátek málo a je nutné navýšit hladinu protilátek vakcinací. Na základě těchto nepravdivých informací předpokládají zdravotníci, senioři, ale i laická veřejnost, že po 8 měsících je nezbytné očkování podstoupit znovu. Velmi pravděpodobně je většina osob chráněná spolehlivě.
- Vakcinace třetí dávkou u osob, které prodělaly infekci a obdržely dvě dávky očkování, je zcela zbytečná. Tyto osoby jsou chráněny před infekcí dlouhodobě. Odborné společnosti toto nezpochybňují, ale ani na tento fakt aktivně neupozorňují.
- Nemáme dost důkazů podporující smysluplnost očkování třetí dávkou. Po druhé dávce vakcíny sice zvolna klesá hladina protilátek, ale jejich množství stačí na ochranu před úmrtím a hospitalizací. Smysl by dávala kontrola hladiny protilátek a následně aplikace třetí dávky u osob s nižšími titry protilátek, ale proti tomuto odborníci MZdr a MeSES dlouhodobě vystupují. V našich laboratořích u zájemců o vyšetření protilátek po očkování významný pokles koncentrace až na výjimky nepozorujeme, stále jsou vyšší než u lidí po infekci.
- Víme, že u některých očkovaných osob a osob s vysokými hladinami protilátek může dojít k vážnému průběhu onemocnění, ale nevíme, proč k tomu dochází. Musíme se smířit s tím, že tyto výjimky jsou a že i očkovaní lidé budou hospitalizovaní a budou umírat. Je třeba další výzkum a včasná léčba.
- Nemáme dostatek důkazů pro to, abychom mohli tvrdit, že extrémně vysoké hladiny protilátek po očkování jsou pro tyto osoby benefitem a že naopak nemohou být rizikem. Zarážející je epidemiologický vývoj ve vysoce proočkovaných státech. V Izraeli byl vysoký počet PCR pozitivních osob a vysoký počet úmrtí. Je třeba zjistit, co k této vlně epidemie vedlo a zda příčinou nebylo to, že právě očkovaní lidé mohou přenášet virus. Proto by bylo vhodné spíš počkat na podrobnější data a nespěchat s aplikací třetích boostovacích dávek bez rozmyslu.
Děkujeme Ing. Martinovi Jedličkovi za pomoc s přípravou podkladů.