Blog

Arnošt Komárek

V médiích se začátkem září objevilo několik zmínek o “nové celorepublikové studii o protilátkách a buněčné imunitě vůči koronaviru ”.  Chtělo by se nám říci konečně, nicméně spíše by se hodilo poznamenat k čemu v tuto chvíli, a hlavně proč (znovu) takto? Podrobnější odborné podklady studie (protokol studie a další související standardní dokumentace) nemáme k dispozici (pokud vůbec existují), omezíme se proto pouze na několik poznámek k výrokům, které autoři o této studii uvolnili do médií.

irozhlas.cz:

Hlavním cílem je poznat skutečnou míru promoření populace. Pravidelným testováním dobrovolníků chtějí ale vědci zkoumat i to, jak protilátky a buněčná imunita lidi chrání.

Ministerstvo zdravotnictví očekává, že se do studie zapojí tisíce lidí. Po určitě časové období u nich budou vědci měřit hodnoty protilátek a u některých pak i míru buněčné imunity pomocí stimulace buněk koronavirovým antigenem.

„Prvním cílem tedy je zjistit procento pacientů, kteří mají protilátky proti koronaviru. Druhým (procento těch), kteří mají buněčnou imunitu. A třetím cílem je zjistit, do jaké míry přítomnost protilátek anebo buněčné imunity chrání před infekcí virem SARS-Cov-2,“ shrnul Hajdúch s tím, že teď shání grantové peníze na pravidelné PCR testování dobrovolníků.

„Protože to množství lidí, kteří se nakazí, je extrémně ovlivněné strategií testování a tím, jaký poměr máte symptomatických a asymptomatických přenosů. Abychom měli přesná data, je potřeba, aby se ti lidé periodicky testovali,“ vysvětlil.

Zcela totožný primární cíl měla již „studie promořenosti“ Preval, kterou organizovalo Ministerstvo zdravotnictví (MZ) na jaře roku 2020, kdy mezi jejími odbornými garanty nalézáme doc. Mariana Hajdúcha, zmiňovaného jako jednoho z hlavních odborných garantů aktuální studie. Poznamenejme, že studie Preval byla do značné míry fiaskem a dodnes nebyly publikovány žádné její zásadnější výstupy (snad kromě předběžných výsledků proporce osob mezi dobrovolníky pozitivně otestovanými na výskyt protilátek chybně validovaným čínským testem, kterým testovali nemocné v nemocnicích). O kvalitě provedení studie Preval po stránce statistického zpracování mělo konec konců pochyby i samotné ministerstvo, které si v květnu 2020 prostřednictvím Kabinetu ministra vyžádalo u Katedry pravděpodobnosti a matematické statistiky MFF UK odborné stanovisko ke studii (1) . Autoři stanoviska kromě použití chybně validovaných rapid testů poukazovali zejména na problém nereprezentativnosti výběru způsobeného jeho dobrovolnickou komponentou. Do přípravy aktuální studie pravděpodobně opět nebyl zapojen žádný statistik se zkušenostmi s přípravou a prováděním epidemiologických šetření, takže se zdá, že problémem dobrovolnického vychýlení (tzv. healthy volunteer effect) bude trpět též aktuální studie a je otázkou, zda si je výzkumný tým  tohoto problému vůbec vědom… Pokud nikoliv, skutečnou míru promoření populace tato studie nezjistí. Na místě je vhodné též poznamenat, že ani zdánlivá reprezentativnost dobrovolnického výběru vykazujícího obdobné demografické charakteristiky (věk, pohlaví, …) jako cílová populace žádným způsobem nekoriguje dobrovolnický efekt.

V návaznosti na odborné stanovisko ke studii Preval projevil zájem o zapojení kvalifikovaných statistiků do procesu kontroly epidemie COVID-19 též tehdejší i nynější ministr zdravotnictví A. Vojtěch. Došlo k ustavení neformální poradní skupiny. Jedním z hlavních doporučení bylo zahájit epidemiologickou studii spočívající v pravidelném a opakovaném testování (ať již na přítomnost RNA viru SARS-CoV-2, tak na přítomnost protilátek) náhodně vybraných (a skutečně reprezentativních) skupin osob (2). V květnu 2020 bylo toto doporučení prezentováno jako “pro případ, že se virus vrátí”. Virus se na podzim vrátil, ale žádná taková studie nikdy realizována nebyla. Statistická poradní skupina již v průběhu léta 2020 tiše ukončila svoji činnost pro naprostý nezájem ze strany ministerstva, resp. ÚZIS. A náhle po roce a půl chce samo ministerstvo začít periodicky a opakovaně testovat dobrovolníky zahrnuté do studie. Tento postup by byl extrémně užitečný, pokud by se k němu přistoupilo nejpozději během podzimu 2020, kdy virus vstupoval do stále imunologicky naivní populace. Takové epidemiologické sledování by přitom stačilo zacílit na rizikové skupiny, ve kterých by nás šíření nákazy virem SARS-CoV-2 mělo zajímat nejvíce, neboť právě z rizikových skupin se rekrutuje většina hospitalizovaných i mrtvých. Mohli jsme totiž mít „on-line“ (tedy bez zpoždění) k dispozici (kromě jiného) aktuální hodnotu skutečné incidence (relevantní pro Českou republiku), a nikoliv takzvané „incidence“, která odpovídá počtu pozitivně testovaných, jenž v různých okamžicích různým a hlavně neznámým způsobem odráží skutečný počet nakažených. Skutečná incidence by navíc mohla být k dispozici pro jednotlivé segmenty populace. Tato znalost by nám též umožnila alespoň do nějaké míry hodnotit efekty přijímaných opatření a rychle zapomenout na ta opatření, jež nemají žádný nebo dokonce záporný efekt na vývoj epidemie, opět s důrazem na incidenci nákazy v rizikových skupinách. Možná bychom zavčasu zjistili, že uzavření škol sice zabraňuje šíření nákazy v rámci školních budov, ale  urychluje šíření této nákazy do rizikové populace, jak naznačily (a) výsledky analýzy počtů úmrtí v souvislosti s COVID-19 v České republice vypracované Robertem Strakou a autorem tohoto textu pomocí postupu navrženého britským profesorem statistiky Simonem Woodem, (b) konečné výsledky studie iniciované Středočeským krajem vypracované kolektivem vedeným Michalem Pohludkou, (c) v neposlední řadě světově “unikátní” korelace mezi vysokým počtem úmrtí a délkou zavřených škol v České republice.

Závěrem lze konstatovat, že primárního i sekundárního cíle (zjistit skutečnou míru promoření populace, resp. proporci osob v populaci majících buněčnou imunitu) avizovaná studie nejspíš s ohledem na odborný deficit v některých svých aspektech nedosáhne, stejně jako studie Preval z jara 2020. Co se třetího cíle (do jaké míry přítomnost protilátek anebo buněčné imunity chrání před infekcí virem SARS-CoV-2) týká, nemáme již dost podkladů pro odpověď, ať již  z domácích zdrojů či ze zahraničí?

---

Tadeáš Fryčák, Jakub Dostál a Tomáš Fürst

Před nedávnem jsme se pokoušeli shrnout různé mechanismy, které mohou vysvětlit, proč průběh počtu nakažených koronavirem vytváří podivnou sérii po sobě jdoucích vln, které nikdo neumí předpovědět. Právě teď se v České republice nacházíme v situaci, kdy nikdo neví, jestli na podzim přijde další vlna, či nikoliv.

V předchozím textu jsme psali, že se mnoho lidí domnívá, že každá vlna musí mít svoji „příčinu“, ať už vládní intervenci, příchod nové mutace nebo vyvanutí nějaké formy přirozené imunity, kterou zatím neumíme měřit. Na konci textu jsme poměrně vágně navrhovali, že samotná struktura kontaktů ve společnosti může mít za následek, že epidemie vyprodukuje sérii po sobě jdoucích vln „bez příčiny“. Smyslem tohoto příspěvku je představit konkrétní mechanismus, který k takové dynamice vede. Rozhodně netvrdíme, že tento mechanismus byl zodpovědný za vlny, které jsme v naší zemi zaznamenali. Myslíme si ale, že je užitečné vidět konkrétní příklad komplexní sítě, na které probíhá epidemie ve vlnách, aniž by se v čase nějak měnilo chování viru či lidí.

Vytvořili jsme fiktivní stát, který má 300 tisíc obyvatel. Uvnitř tohoto státu jsou tři klastry o velikosti 100 tisíc lidí. Hustota kontaktů uvnitř každého klastru je větší než hustota kontaktů mezi lidmi z různých klastrů [1]. To si můžete představit třeba tak, že děti ve školách spolu velmi intenzivně interagují, jejich rodiče v zaměstnání také, ale děti a rodiče interagují více méně jen v rodinách. Třetí klastr potom může představovat osazenstvo domovů důchodců, které spolu interaguje skrze personál, ale s dětmi a dospělými mají kontaktů velmi málo. Na takové síti jsme pustili stochastickou verzi standardního SIR modelu. Pozorovali jsme několik kvalitativně odlišných typů chování. Výjimečně se epidemie dokonce sama zastavila, ale v drtivé většině běhů vytvořila jednu, dvě nebo tři po sobě jdoucí vlny různých výšek. Níže je několik typických příkladů průběhu celkového počtu nakažených, které jsme v simulaci pozorovali.

Znovu upozorňujeme, že v průběhu simulace jsme nijak neměnili ani parametry nemoci ani intenzitu kontaktů mezi lidmi. Všechny simulace běžely na stejném typu sítě, jen jsme pokaždé na začátku simulace vylosovali z daného pravděpodobnostního rozdělení jinou realizaci matice kontaktů a nakazili vždy jeden náhodně vybraný uzel [2].

Znovu zdůrazňujeme, že se nikterak nesnažíme modelovat skutečný průběh epidemie koronaviru v České republice. Neradi bychom se ocitli v roli sdružení BISOP, jehož počítačová hra se stala záminkou k nesmyslnému jarnímu rotačnímu systému otevírání škol. Stejně jako v případě BISOPu, ani tento náš „toy model“ nijak nepracuje se skutečnými měřenými daty a nemůže tedy být podkladem k žádnému rozhodování.

Doufáme ale, že jsme přesvědčivě ilustrovali důležitý fakt, že průběh epidemie může být dosti komplexní, i když se v čase nijak nemění ani chování lidí ani chování viru samotného. Vítejte ve světě emergentních vlastností komplexních systémů.

[1] Tomuto typu modelů se říká Stochastic Block Models.

[2] Programový kód v jazyce Python a jeho detailní popis je k dispozici na požádání u autorů.

Tomáš Fürst

Když se zavádí nový lék, je nezbytné prověřit jeho účinnost (a mnoho dalších aspektů) pomocí studie, ve které se skupina dobrovolníků náhodně rozdělí na dvě části, jedné se podá testovaný lék a druhé se podá tzv. placebo. Pokud možno tak, aby ani pacient ani lékař nevěděl, jestli dostává/podává testovaný lék či placebo. Jedině tak se lze dozvědět, zda lék funguje. Léky, které podobnými testy neprojdou, se až na vzácné výjimky nesmějí pacientům podávat.

Pro hodnocení účinnosti vládních opatření, kterým se říká NPI – non-pharmaceutical interventions – se tento přístup téměř nevyužívá, což je velká škoda, i když pro některé NPI by bylo možné takovou studii účinnosti provést. A tak nezbývá než se smířit s observačními studiemi nebo se zaměřit na situace, kde k podobnému experimentu došlo šťastnou shodou okolností.

Velmi zajímavým příkladem je dánský experiment, kdy po rozšíření epidemie na norkové farmy zavedly úřady v sedmi okresech tvrdý lockdown, zatímco v sousedních čtyřech okresech nikoliv. Ačkoliv se  výzkumníci docela snažili, žádný efekt lockdownu na následné šíření viru neobjevili. Tato studie je asi nejsilnější evidencí, že to s efektem lockdownů nebude tak slavné, jak se nám politici snaží namluvit.

Nově přibyla evidence, že ani s nošením roušek ve školách to nebude jinak. Studie nedávno zveřejněná na stránkách americké CDC, kam naše ministerstvo zdravotnictví tak rádo odkazuje, sledovala přes 90 tisíc žáků v mateřských a základních školách ve státě Georgia [1]. Autoři sledovali, jak incidence onemocnění COVID-19 u dětí závisí na různých opatřeních, které školy přijímaly.

Hlavním závěrem je, že povinnost dětí nosit roušky statisticky významně nesnižuje riziko onemocnění COVID-19 v porovnání se školami, kde roušky povinné nebyly [2].

Co naproti tomu riziko významně snižuje, je větrání [2]. Jedná se o první podobnou studii ve Spojených státech. Je škoda, že studie není randomizovaná a prospektivní, ale i tak nějakou informaci přináší. Selský rozum říká, že roušky fungovat nebudou, zatímco větrání ano [3]. Observační data tento závěr potvrzují na poměrně velkém statistickém vzorku. To ovšem nikterak nebrání českým úřadům, aby roušky a respirátory u dětí a nejenom u nich dále nesmyslně nařizovaly.

Pozoruhodné na citované studii je dále fakt, že když si přečtete pouze abstrakt, a nepodíváte se na čísla, odhady parametrů a jejich konfidenční intervaly, nabydete dojmu, že studie přináší evidenci, že roušky fungují. Že by se snad autoři báli nějakého ,,fact-checking“, který by jim studii mohl smazat? Objeví se tato studie ve zdůvodnění některého z dalších mimořádných opatření Ministerstva zdravotnictví ČR?

[1] Jedná se o americkou Georgii, nikoliv Gruzii:)

[2] viz Tabulka 2 zde https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7021e1.htm

[3] https://www.nature.com/articles/s41598-020-78110-x reportuje, že má smysl se zabývat aerosolovými částicemi o poloměru padesátiny milimetru, protože ty už mohou nákazu přenášet. Takových se do mezery mezi roušku/respirátor a váš obličej vejde asi tolik jako lidí na Václavák. Na druhou stranu, vymanit se z konvekce vytvořené inteligentní cirkulací vzduchu v místnosti je pro aerosol téměř nemožné.

Václav Fejt, Zuzana Krátká, Hana Zelená, Arnošt Komárek

V květnu 2021 jsme si studii vymysleli, počátkem června jsme oslovili ředitelství gymnázia v Havlíčkově Brodě, během tří týdnů Vašek Fejt se svým týmem odebral krev a vyšetřil protilátky dvěma stovkám jejich studentů, během dalších dvou týdnů jsme data spočítali a koncem července jsme odevzdali publikaci do Časopisu lékařů českých. Dne 20.srpna 2021 byla publikace zveřejněna a během týdne se vytištěná dostane do schránek lékařům. Když z klinického výzkumu neděláte vědu, můžete se v rekordně krátkém čase dostat k důležitým závěrům. To vše bylo umožněno díky nadšení kolektivu autorů, spolupracujících lidí na gymnáziu i v nemocnici v Havlíčkově Brodě. A hlavně díky finanční pomoci desítek dárců, kteří tuto studii pomohli financovat. MOC VŠEM DĚKUJEME!

Souhrn:

Děti a mladí lidé jsou nejméně ohrožení koronavirovou infekcí, a tudíž
i následky onemocnění COVID-19. Pandemie však dramaticky zasáhla
jejich životy v důsledku mnohaměsíčního uzavření škol, které mělo
zabránit šíření infekce. V Česku byly střední školy uzavřené od 14. října
2020 do 24. května 2021, s malou přestávkou před Vánoci. Infekce se
však ke studentům dostala nejčastěji od jejich rodičů, kteří se zpravidla
nakazili v zaměstnání.
Cílem této studie bylo zjistit pomocí vyšetření protilátek, kolik studentů gymnázia v Havlíčkově Brodě nákazu prodělalo. Pomocí dotazníků
jsme zjišťovali, kolik z nich bylo v karanténě. Soubor osob zahrnoval
196 studentů ve věku 15–19 let. Vyšetření IgG protilátek proti antigenu
S (Abbott, Architect) bylo provedeno v červnu 2021.
Přítomnost protilátek byla prokázána u 90 ze 196 studentů (45,9 %).
Koronavirová infekce byla prokázána v 88 rodinách – u 61 (69,3 %)
studentů, kteří byli v karanténě, byly zjištěny protilátky, zbylých 27
studentů nemělo protilátky, klinické příznaky, ani nebyli PCR-pozitivní.
Považujeme je tedy za v dané době nevnímavé k nákaze.
Navzdory přerušení prezenční výuky ve školách a s tím spojenému
omezení kontaktů došlo k významnému promoření studentů koronavirovou infekcí. Polovina ze sledovaného souboru již je k onemocnění
do značné míry odolná (má protilátky). Další část studentů byla vůči
onemocnění nevnímavá, neboť při kontaktu s nakaženým v rodině
neonemocněli.

Pro nezdravotníky, kteří se na stránky ČLČ nedostanou, je soubor k dispozici zde:

Zuzana Krátká

Díky intenzivní komunikaci členů SMIS a ProLibertate s politiky z různých stran se podařilo zorganizovat dne 25. 8. 2021 na půdě Senátu ČR setkání s názvem „SARS-CoV-2 jako podnět k dalšímu směřování politiky České republiky“ . Setkání pořádají paní senátorky MUDr. Jitka Chalánková a MUDr. Alena Dernerová, pod záštitou předsedy Senátu PČR, RNDr. Miloše Vystrčila. Setkání bude přenášeno i live streamem.

Jsme rádi, že budeme mít příležitost seznámit posluchače s našimi poznatky v oblasti právní ochrany, v medicínských tématech i v problematice statistických analýz. Doufáme, že toto pracovní setkání třeba napomůže lépe nastavit podmínky fungování společnosti v následujících měsících.

https://www.prolibertate.cz/wp-content/uploads/2021/08/Kulaty_stul_25_8_2021_Zahan_final.pdf

Zuzana Krátká

Kolektivní imunitou se ohánějí pracovníci Ministerstva zdravotnictví i MESES, když nás motivují k očkování, ale stále neberou v úvahu to, že velká část nevakcinované populace imunitu má. Článek „COVID-19-free pracoviště:
Vyšetření protilátek proti koronaviru jako základ testovací strategie ve firmách“ , který vyšel v aktuálním čísle Časopisu lékařů českých, popisuje stav „promořenosti“ a „proočkovanosti“ ve třech klinikách GENNET, s.r.o. v období od března 2020 do začátku dubna 2021.

Soubor zahrnoval 297 osob. Od ledna do března 2021 byli očkováni pouze zdravotníci (nejprve lékaři a sestřičky, později laboranti), administrativní pracovníci byli v této době ještě z důvodu nedostatku vakcín neočkovaní. Celkem 115 osob (38,7 %) bylo po vakcinaci, 182 osob očkováno nebylo (61,3 %). Z neočkovaných mělo 71 osob v anamnéze pozitivní PCR test (39 %), dalších 18 osob mělo pozitivní IgG protilátky, aniž by věděli o prodělané infekci (9,9 %) a 38 osob (20,9 %) mělo negativní IgG protilátky. Do konce sledovaného období si protilátky nenechalo vyšetřit 55 osob (30,2 %). Sečteme-li osoby očkované, u nichž se imunita předpokládala, a osoby s prokázanými protilátkami, pak imunních bylo k 1. dubnu 2021 74,3 % zaměstnanců kliniky A, 68 % zaměstnanců z kliniky B a 58,1 % z kliniky C.

Na obrázku je znázorněno, jak se v jednotlivých pracovištích (popis na ose y) vyskytovali infikovaní zaměstnanci v čase od března 2020 do dubna 2021. Je krásně vidět výskyt clustrů případů lokalizovaných v určité laboratoři či oddělení. S možností testování (po Vánocích) jsme měli možnost rychlejšího monitoringu kontaktů. Např. v březnu 2021 se nám podařilo včasným otestováním ohniska při výskytu klinických příznaků u dvou osob ihned odchytit pozitivní spolupracovníky a zabránili jsme šíření infekce po klinice.

V následujícím období od března do června 2021 bylo zavedeno povinné testování antigenními testy ve firmách. U osob s protilátkami jsme za celou dobu testování neměli jediný pozitivní záchyt. V prvních dvou týdnech jsme zachytili dvě osoby, které měly asymptomatický průběh. Od půlky března se ani na jedné z klinik nevyskytl nový případ COVID-19. V současné době je většina osob očkována včetně lidí po prodělaném onemocnění.

Publikace byla v dubnu 2021 zaslána do laboratorní skupiny MZdr s cílem poukázat na přínos vyšetření protilátek u zaměstnanců. U osob s pozitivními protilátkami jsme chtěli docílit zrušení povinného antigenního testu. Bohužel jsme na náš podnět nedostali vůbec žádnou odpověď. Laboratorní skupina byla zrušena a klinická skupina podnět již neřešila.

Vyšetření protilátek stojí cca 400 Kč a platnost by mohla být 3 měsíce. Vyšetření antigenním testem stojí 80-100 Kč za test a provádělo se každý týden po dobu tří měsíců. Finanční úspora za netestování séropozitivních osob byla evidentní, ale návrh nebyl akceptován.

ZÁVĚRY: Ze závěrů naší pilotní studie vyplývalo, že vyšší počet imunních osob bylo v březnu 2021 na pražských klinikách než na liberecké. Na základě výsledků jsme byli schopní identifikovat riziková oddělení. Naší studií jsme chtěli upozornit na skutečnost, že podíl osob, které již získaly imunitu proděláním infekce byl vysoký a s vysokou promořeností a proočkovaností společnosti se výrazně snížilo pro ostatní osoby riziko, že se nakazí na pracovišti.

Upozornili jsme (neúspěšně) na to, že plošně prováděné antigenní testy byly zbytečné, jelikož incidence infekce byla na jaře 2021 velmi nízká a záchyt pozitivních osob byl takřka nulový. Osoby s protilátkami měly minimální riziko, že opakovaně onemocní. Doporučili jsme testování PCR testy (případně kvalitními antigenními testy) pouze v případě testování lokálního ohniska – tedy pokud se na pracovišti vyskytne osoba s klinickými příznaky, je vhodné v nejkratší možné době otestovat pracovníky, které s ní byli v kontaktu.

Václav Fejt

Nový článek „COVID-19 a jak je to s těmi protilátkami“ o antiinfekční imunitě byl napsán pro server OSEL (Objective Source E -learning). Povídání je to tak trošku pohádkové a je doplněno obrázky od Haliny Šimkové. Co se v článku dozvíte? Jak fungují protilátky, kdy je má smysl vyšetřovat, co je sekreční IgA, co jsou paměťové buňky… a mnoho dalšího. Čtení je to asi zajímavé. Za dva dny od publikování hlásil Vašek 18,5 tisíc čtenářů. Tak gratulujeme!